Mandimycin与真菌细胞膜磷脂分子结合示意图。
■本报实习生 赵婉婷 记者 胡珉琦
2022年10月，世界卫生组织（WHO）首次发布了重点真菌病原体清单，同时呼吁科研人员加大针对耐药真菌药物的研发。
那一年，王宗强结束了在美国的博士后研究工作，成为中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室的一名教授。
看到清单的那一刻，王宗强心想：“巧了，自己关注的问题与WHO的呼吁不谋而合，并且课题组不就正在进行这类药物的开发吗？”
今年3月，王宗强回国后的首项研究正式揭晓。他和团队与山东大学教授尚卓合作，发现了首个靶向真菌细胞膜磷脂的抗生素Mandimycin，为临床治疗耐药真菌感染提供了突破性方案。相关研究成果近日发表于《自然》。
提到Mandimycin的杀菌能力，王宗强难掩兴奋：“我们实验后发现，这个药对WHO清单中的19种真菌几乎都有效。”
突破“无药可用”的瓶颈
我们生活中常见的真菌感染，例如湿疹和脚气，并不会给健康带来严重的危害。具有致命危险的是侵袭性真菌感染。这类感染中，病原真菌侵入人体组织、血液，或引发身体炎症，或导致组织损伤。
“通常，免疫力低下的肿瘤患者、器官移植患者，尤其是刚做过手术还在ICU（重症加强护理病房）的患者，患侵袭性真菌感染的风险非常大。”论文通讯作者王宗强解释说，随着各类药物的频繁使用，大量病菌对抗生素产生了耐药性，甚至对多种抗生素都“免疫”了。患者一旦感染侵袭性的多重耐药真菌，很多情况下都无药可用，病死率达30%至80%。
王宗强告诉《中国科学报》，目前，临床上针对侵袭性真菌感染的“最后一道防线”是1957年研制的高效抗生素两性霉素B。近年，已有侵袭性真菌对两性霉素B产生耐药性。因此，临床上迫切需要新的抗生素。
在这样的背景下，王宗强2022年回到中国药科大学，成为抗感染微生物药物课题组的负责人。他要做的，就是开发能抵抗多重耐药真菌的新药。
真菌拥有多重耐药性，意味着过去抗生素杀菌的“战术”已经不管用了。要击溃耐药的真菌病原体，就得挖掘拥有新“战术”的抗生素。理想中，这样的候选药需要与传统抗生素作用机制不同，有不同的作用靶点。
临床使用的抗生素大多源于微生物的次级代谢物。“然而，好的菌和高效的抗生素已经通过活性筛选技术挖掘得差不多了，大家很难找到全新的抗生素。”王宗强说。
面对这样的瓶颈，王宗强提出了“逆向进化理论”。他认为，经过上亿年竞争与进化，既然耐药真菌广泛存在，那细菌可能也已进化出攻克耐药性真菌的新“战术”。如果找到这种用于编码优势抗生素的基因簇，就有望开发新药，在临床上对抗耐药性真菌。
基于这样的假设，团队最终从微生物基因组信息中挖掘并合成了作用机制独特的抗生素Mandimycin。
和传统抗生素“像又不太像”的候选药
对于挖掘、筛选Mandimycin的过程，美国肯塔基大学研究员、《自然》同步上线评论文章作者Arun Maji这样比喻：“研究团队仿佛‘黑’进了全球细菌军事中央指挥部，把20亿年的细菌文件按时间顺序排列，检索到一个标有‘绝密武器’的文件，其中就包含制造Mandimycin的‘说明书’。”
为了寻找具有潜力的抗生素，王宗强团队首先锁定了可能存在“逆向进化”的放线菌。瞄准放线菌是因为临床上许多具有广谱强效杀菌能力的多烯类抗生素，例如两性霉素B，都是放线菌的次级代谢产物。
接着，团队自主构建了包含31.6万株微生物基因组的数据库。王宗强期待从中看到与编码传统多烯类抗生素“像又不太像”的基因。
什么是像又不太像？“以它编码的抗生素既要保留多烯类抗生素强效的杀菌‘本色’，又要有独特的作用机制，才可能有抗耐药的效果。”王宗强解释说。
团队打造了生物信息数据挖掘平台，从178万条基因簇中锁定了一条在系统发育树上独特且过去未被发现的进化分支。其中或许就包含合成独特抗生素的DNA序列。
顺着基因数据找到其对应的放线菌菌种，团队进一步培养出菌种的次级代谢产物。就这样，多烯类家族中诞生了一个新的抗生素——Mandimycin。
王宗强介绍，传统多烯类抗生素通过靶向真菌的麦角甾醇杀死病原菌，而Mandimycin只靶向真菌细胞膜结构的主要成分——磷脂。这是一种闻所未闻的靶向机制。
团队发现，Mandimycin与病原菌的磷脂结合后，细胞膜渗透性增大，导致细胞的重要离子外排，最终造成病原菌细胞塌陷、死亡。
这样一来，在病原菌对“传统战术”免疫的情况下，靶向磷脂分子的Mandimycin出奇制胜。
王宗强透露：“连审稿人都对此感到惊讶——多烯类抗生素向来与麦角甾醇结合，Mandimycin怎么会是个例外？还让我们通过更多实验验证、解释。我们也确实交出了让审稿人信服的实验结果。”
原来，一个特殊的分子结构是关键。
团队进一步探究发现，与已知多烯类抗生素相比，Mandimycin多出两个糖基配体。在敲除双糖基配体后，不完整的Mandimycin露出了“本色”，和家族中其他抗生素一样仅与麦角甾醇结合。重新加上糖基配体后，Mandimycin又能特异性靶向磷脂。
Mandimycin与家族中其他抗生素“像又不太像”，这非常符合王宗强的期待。
继续挖掘耐药菌的“克星”
Mandimycin的横空出世，打破了人们近60年对于多烯类抗生素靶向机制的认知。那么，Mandimycin的具体效果怎么样？可以为治疗耐药真菌的侵袭性感染带来希望吗？
为检验Mandimycin的杀菌能力，团队建立了多种小鼠感染模型，包括全身、软组织和皮肤相关感染，以及体外感染模型。
动物实验结果表明，Mandimycin对诸多病原菌有极强的杀伤力。无论是对WHO清单中的念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌，还是其他对唑类、棘白菌素、两性霉素B等产生耐药性的病原菌，Mandimycin都是“克星”。
当然，一个新的抗生素想要投入临床应用，仅有强效广谱的杀菌能力还不够，需要通过一系列毒理测试、有好的成药性。
王宗强表示，在相同实验条件下，Mandimycin的肾毒性和溶血性显著低于两性霉素B。
此外，令王宗强感到惊喜的是，Mandimycin的水溶性极高，是两性霉素B的9700倍。“这意味着，无论是口服还是静脉注射，Mandimycin都会迅速起效。”
审稿人称赞“这个新颖的候选药令人振奋，未来将在侵袭性真菌感染治疗中发挥重要作用”。
团队将继续深入探究Mandimycin与磷脂分子结合的模型及其选择性，并全面评估临床安全性与有效性。
王宗强期待不久的将来，这一候选药能用来治疗患者。“现在，Mandimycin的中文名叫作曼迪霉素。等它走到临床应用那一步，会拥有一个商品名。”王宗强说。
此外，团队启动了全球药用放线菌的分离测序计划，希望通过国际合作，从全球不同地方收集更多放线菌土壤样本，利用生物信息学技术，进一步挖掘微生物中有药用价值的“暗物质”，继续寻找高致死率耐药菌的“克星”。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08678-9